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Sono passati quindici anni dall'incidente, di Raccoon City e il Presidente degli Stati Uniti Adam Benford ha deciso di rivelare la verità dietro a ciò che è avvenuto in passato, nella speranza che possa frenare la ripresa delle attività nel campo del bioterrorismo. A fianco del presidente c'èLeon S. Kennedy, l'agente del governo sopravvissuto a Raccoon City ed in Spagna che negli ultimi anni è diventato amico del nuovo presidente. Quando la sede subisce un attentato bioterroristico con il nuovo e terribile Virus-C, Leon è costretto ad affrontare un Presidente infettato e irriconoscibile e a prendere la decisione più difficile. Allo stesso tempo, il membro della Bioterrorism Security Assessment Alliance Chris Redfield arriva a Lanshiang, in Cina, anch'egli sotto la minaccia di un attacco bioterroristico. Con nessun Paese al sicuro da questi attacchi e le conseguenti epidemie, la popolazione mondiale è unita dalla paura comune che non ci sia alcuna speranza rimasta.
L’intera storia del gioco è suddivisa in 3 campagne differenti, che vedono il ritorno dei personaggi classici della serie con alcune new entry. Ogni protagonista sarà accompagnato da un partner, incentivando la natura cooperativa del gioco. I protagonisti delle varie campagne sono i seguenti:

Leon Scott Kennedy, storico sopravvissuto alla tragedia di Raccoon City e attualmente uno degli uomini di punta del presidente degli stati uniti, nonché grande amico. Sarà affiancato da Helena Harper, membro del corpo di protezione dei servizi segreti.
Chris Redfield, altro personaggio storico della serie ora capitano pluridecorato della B.S.A.A. Il suo compagno sarà Piers Nivans, suo subordinato per il quale nutre profondo rispetto, ricambiato.
Jake Muller, una new entry della serie, un mercenario interessato solo al denaro e sorprendentemente abile nel corpo a corpo. Sarà accompagnato da Sherry Birkin, un'altra sopravvissuta di Raccoon City, che avrà il compito di proteggerlo.
E’ inoltre presente una campagna segreta con protagonista Ada Wong, attraverso la quale si può capire perfettamente l’intera trama del gioco.