W czwartym sezonie Dean zostaje przywrócony do życia przez anioły i sprowadzony przez jednego z nich – Castiela Anioła. Całość serii to ustawiczna walka o kolejne pieczęcie, których złamanie ma spowodować uwolnienie Lucyfera. Sprawę pogarsza fakt, że do otwarcia więzienia wystarczy jedynie 66 z 600 pieczęci. Na swojej drodze spotykają anioły, nie każdy z nich jest jednak tak skory do pomocy jak Castiel. Sam zaczyna używać swoich mocy których siła zwiększa się dzięki piciu demonicznej krwi. Ukrywając to przed bratem, zostaje wciągany przez Rubi w coraz większe uzależnienie. Całą uwagę i nienawiść skupiają na zabiciu Lilith, która dowodzi demonami uwolnionymi z piekła w poprzedniej serii. W ostateczności wzmocnionemu krwią demonów Samowi udaje się zabić Lilith. Niestety okazuje się, że zabicie jej było ostatnią pieczęcią. Tym samym - Sam rozpoczyna apokalipsę i przywraca Lucyfera do życia.