Trzeci sezon krąży wokół próby złamania paktu Deana z demonem. Bracia szybko znajdują kogoś kto chce im w tym pomóc; jest to Ruby - demonica-renegat która z nieznanych powodów postanawia wspierać braci w walce z armią Lilith, przywódczyni demonów, które wydostały się z otchłani piekieł. Ruby (dzięki swojemu nożowi podobnemu w działaniu do wiekowego Colta) swoje dobre zamiary udowadnia wielokrotnie ratując Winchesterów z opresji. Bracia natrafiają również parokrotnie na Bellę Talbot, Angielkę handlującą przedmiotami obdarzonymi paranormalnymi mocami. Bella wkrótce kradnie Deanowi Colta, okazuje się bowiem że Bella podobnie jak Dean zawarła pakt z demonem, który teraz za unieważnienie ich porozumienia zażądał pistoletu oraz zabicia Sama (to drugie Belli się nie udaje i wkrótce za karę umiera). Pomimo straty Colta dzięki Belli Dean dowiedział się jaki demon jest strażnikiem jego paktu - okazuje się nim być sama Lilith kryjąca się pod postacią małej dziewczynki. Ponadto potężna demonica każe swoim podwładnym zamordować Sama - widzi w nim konkurenta do roli swego rodzaju "antychrysta". W końcu na dwa dni przed wypełnieniem się paktu, Bobby namierza Lilith. Cała trójka postanawia udać się do Indiany, wiedząc, że zabicie Lilith unieważni pakt. Ponieważ jednak nie posiadają już legendarnego Colta, postanawiają poprosić Ruby, aby pomogła im dzięki swojemu nożowi. Ruby nie zgadza się jednak na plan Winchesterów, uważa go bowiem za zbyt ryzykowny. Dean kradnie jej nóż i bracia w końcu docierają do Indiany z zamiarem unicestwienia Lilith. Sytuacja jednak szybko się komplikuje - większość mieszkańców miasta została opętana przez demony broniące swojej pani. Na pomoc łowcom przybywa jednak ponownie Ruby, która wraz z Samem i Deanem dociera do domu Lilith. Okazuje się jednak, że w ciele dziewczynki nie zamieszkuje już demon. Wybija północ i Dean widzi ogary piekielne (znak, że pakt zaczyna się dopełniać). Szybko okazuje się, że towarzyszka Winchesterów nie jest prawdziwą Ruby - jest to Liith, która z łatwością obezwładnia Sama i Deana. Na tego drugiego napuszcza ogary piekielne i Dean ginie, dopełniwszy paktu. Z nieznanego powodu jednak Lilith nie jest w stanie zabić Sama, więc ratuje się ucieczką. Zdruzgotany Sam upewnia się, że jego brat nie żyje. Trzecia serię kończy scena udręczonego Deana, który uwięziony w piekle wykrzykuje imię swojego brata i błaga o pomoc.